南方財(cái)經(jīng)全媒體記者馬嘉璐   廣州報(bào)道

百億肉毒毒素市場即將迎來一個(gè)有力競爭者。

近日，一款重組A型肉毒毒素YY001的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果出爐：由16家研究中心共同組織召開的臨床總結(jié)會(huì)發(fā)布，注射用重組A型肉毒毒素YY001在治療中、重度眉間紋適應(yīng)癥的III期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出與已完成的I/II期臨床結(jié)果的高度一致性；其有效性、安全性和免疫原性都達(dá)到了既定的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，與對照藥相比表現(xiàn)優(yōu)異。這意味著，由我國企業(yè)自主研發(fā)的全球首款重組A型肉毒毒素已經(jīng)進(jìn)入上市前的沖刺階段。

注射用重組A型肉毒毒素YY001由廣州因明生物醫(yī)藥科技股份有限公司旗下控股企業(yè)重慶譽(yù)顏制藥有限公司（以下簡稱“譽(yù)顏制藥”）自主創(chuàng)新研發(fā)，擁有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)。譽(yù)顏制藥研發(fā)專家表示，重組A型肉毒毒素的新技術(shù)路線是對傳統(tǒng)天然肉毒毒素生產(chǎn)工藝的重要變革，在安全性和療效方面具有明顯優(yōu)勢。YY001有望成為全球第一款實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的重組A型肉毒毒素，有咨詢機(jī)構(gòu)認(rèn)為，這或?qū)⒏膶憞鴥?nèi)肉毒毒素競爭格局。

高純度、低風(fēng)險(xiǎn)，變革的肉毒毒素生產(chǎn)工藝

提起肉毒毒素，消費(fèi)者并不陌生。這是一種被廣泛應(yīng)用于面頸部除皺、輪廓塑形等醫(yī)美領(lǐng)域的神經(jīng)毒素，可以引起肌肉松弛、抑制腺體分泌等化學(xué)性去神經(jīng)作用。在臨床方面，肉毒毒素也用于治療肌肉過度收縮相關(guān)的疾病，在神經(jīng)、康復(fù)、泌尿等臨床治療領(lǐng)域的適應(yīng)癥也在不斷擴(kuò)大。

當(dāng)前市場上使用的肉毒毒素均是天然肉毒毒素，即是從肉毒桿菌中提取而來。肉毒桿菌是一種危險(xiǎn)的細(xì)菌，在戰(zhàn)爭時(shí)期曾被某些軍隊(duì)用于制作生化武器，會(huì)使中毒者因肌肉麻痹而死亡。也因此，在肉毒毒素被發(fā)現(xiàn)藥用價(jià)值后，肉毒毒素的生產(chǎn)在各國都受到嚴(yán)格管制，行業(yè)壁壘很高。

在2020年下半年之前，國內(nèi)市場上獲批上市的肉毒毒素只有衡力?和Botox?（保妥適）兩款，隨后有4款產(chǎn)品Dysport?（吉適）、Letybo?（樂提葆）、Xeomin?（西馬）和9月由復(fù)星醫(yī)藥最新引進(jìn)的達(dá)希斐（Daxxify?）在近年內(nèi)陸續(xù)上市。其中，衡力?是唯一國產(chǎn)品牌，其他均為進(jìn)口產(chǎn)品。

我國在重組A型肉毒毒素領(lǐng)域的進(jìn)展正在“彎道超車”。比起天然肉毒毒素，重組肉毒毒素在安全性及療效方面都更具優(yōu)勢。譽(yù)顏制藥首席科學(xué)官楊武博士介紹道，天然肉毒桿菌擴(kuò)培表達(dá)肉毒毒素蛋白后，在細(xì)菌體內(nèi)自發(fā)激活，激活后的肉毒毒素具有高毒性，且激活過程不受控。譽(yù)顏制藥應(yīng)用重組技術(shù)模擬天然肉毒毒素的激活機(jī)制，先在無致病性的工程菌中表達(dá)出沒有活性的肉毒毒素蛋白，發(fā)酵擴(kuò)培后，再在工程菌體外對肉毒毒素蛋白進(jìn)行活化。完整的生產(chǎn)全程告別了使用肉毒桿菌生產(chǎn)肉毒毒素的歷史，生產(chǎn)工藝在嚴(yán)格控制之下完成，生物安全風(fēng)險(xiǎn)大大降低。

因?yàn)樘蕹穗s質(zhì)蛋白，重組肉毒毒素在療效方面也會(huì)更加穩(wěn)定。譽(yù)顏制藥臨床副總裁孫曉云博士解釋道，天然肉毒毒素實(shí)際是包含了肉毒毒素蛋白和多個(gè)輔助蛋白的復(fù)合物，那些輔助蛋白沒有明確的治療作用，但注射到人體有可能會(huì)刺激免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生抗藥抗體。譽(yù)顏制藥的重組肉毒毒素是高純的單一肉毒毒素蛋白，因此降低了產(chǎn)生抗藥抗體的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)使用高效可控的工藝保證了批次間產(chǎn)品高度一致，可以為臨床提供療效穩(wěn)定的產(chǎn)品。

楊武博士表示，譽(yù)顏制藥重組A型肉毒毒素的新技術(shù)路線是對傳統(tǒng)肉毒桿菌發(fā)酵生產(chǎn)肉毒毒素工藝的重要變革。譽(yù)顏制藥YY001在III期確證性臨床試驗(yàn)中的優(yōu)異表現(xiàn)，驗(yàn)證了重組生物工程技術(shù)的優(yōu)勢。

我國企業(yè)領(lǐng)跑全球重組肉毒素賽道

肉毒毒素和玻尿酸是注射類醫(yī)美產(chǎn)品的兩大“巨頭”。根據(jù)公司財(cái)報(bào)，2023年，艾爾建公司的保妥適產(chǎn)品在醫(yī)美和臨床治療領(lǐng)域的銷售額分別為26.8億美元、29.9億美元?？捎^的銷售潛力使全球多家企業(yè)紛紛布局重組肉毒毒素賽道，中國企業(yè)處于領(lǐng)先位置。

全球范圍內(nèi)，益普生公司的重組E型肉毒毒素IPN10200目前處于臨床II期試驗(yàn)階段。我國企業(yè)中譽(yù)顏制藥、君合盟、迪新宸科、若弋生物、耀海諾信等布局了重組肉毒毒素賽道。其中，譽(yù)顏制藥的重組A型肉毒毒素YY001開發(fā)進(jìn)度最快，其用于治療眉間紋的臨床研究于2022年在全球范圍內(nèi)首個(gè)獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)，并于今年9月完成臨床III期研究，即將在中國申報(bào)新藥證書，屆時(shí)將成為全球第一款實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的重組肉毒毒素。

今年7月，譽(yù)顏制藥的YY001用于治療成人上肢肌肉痙攣的臨床研究獲批開展，并于9月14日宣布實(shí)現(xiàn)首例受試者入組治療，實(shí)現(xiàn)了重組A型肉毒毒素在臨床治療領(lǐng)域的里程碑突破，再次領(lǐng)跑全球。孫曉云分析，目前A型肉毒毒素在全球已有超過10個(gè)適應(yīng)癥獲批，重組肉毒毒素有著廣闊的適應(yīng)癥應(yīng)用空間。此外，重組肉毒毒素純度高、免疫原性低，在需要較高劑量的適應(yīng)癥方面將更具優(yōu)勢。長遠(yuǎn)來看，重組肉毒毒素的工藝平臺(tái)將在融合蛋白、分子異構(gòu)等研發(fā)創(chuàng)新上效率高、速度快，有潛力實(shí)現(xiàn)更多肉毒毒素新適應(yīng)癥的突破性拓展。未來，肉毒毒素市場也有可能逐步從天然肉毒毒素為主演進(jìn)升級(jí)迭代為重組肉毒毒素為主。

據(jù)了解，譽(yù)顏制藥已建設(shè)了符合GMP規(guī)范的生產(chǎn)設(shè)施，設(shè)計(jì)YY001凍干制劑年基礎(chǔ)產(chǎn)能為200萬瓶，于2023年第一季度投入使用；待YY001上市后，譽(yù)顏制藥YY001產(chǎn)能可根據(jù)市場需求靈活調(diào)整，產(chǎn)能儲(chǔ)備可滿足YY001商業(yè)化后5年內(nèi)的20%以上市場總需求。

此前，2023年11月，華東醫(yī)藥與譽(yù)顏制藥簽署產(chǎn)品獨(dú)家經(jīng)銷協(xié)議，獲得YY001在中國內(nèi)地及港澳地區(qū)醫(yī)美適應(yīng)癥領(lǐng)域的獨(dú)家經(jīng)銷權(quán)。據(jù)咨詢機(jī)構(gòu)弗若斯特沙利文分析，華東醫(yī)藥醫(yī)美業(yè)務(wù)板塊聚焦高端醫(yī)美市場，已搭建起全球化的醫(yī)美營銷網(wǎng)絡(luò)。其在內(nèi)地市場運(yùn)營平臺(tái)欣可麗美學(xué)推廣的一款再生型填充劑，在不到3年時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)合作醫(yī)院數(shù)量超600家。YY001借助華東醫(yī)藥的醫(yī)美市場營銷平臺(tái)，有望在上市后快速滲透全國醫(yī)美機(jī)構(gòu)，改寫內(nèi)地肉毒毒素競爭格局，并憑借療效和安全性優(yōu)勢成為全球化肉毒毒素品牌。